Dual-antiplatelet treatment beyond 1 year after drug-eluting sent implantation (ARCTIC-Interruption): a randomized trial. Collet JP, et al. Lancet published online July 15, 2014.

現在ヨーロッパやアメリカでのガイドラインでは、薬剤溶出性ステント植え込み後の二重抗血小板療法期間は、通常一年間と言われています これに対して、一年間以上継続した方が良いのでは? とか あるいは特に日本国内ではダラダラと何年間も二重抗血小板療法が継続されることがあります 特に日本人の患者さんは服薬遵守率が欧米と比較して良い、と言われていますので、一年間以上継続の是非というのは大きな問題となります

この論文では、薬剤溶出性ステント植え込み後、一年間が経過した患者さをその時点で二重抗血小板療法継続と、非継続とに無作為化して、その後の経過を追ったものです

対象となったのは、2011/01/04から 2012/03/03の間に無作為化された患者さんで、二重抗血小板療法中止群 624例と、継続群 635例です これに対して、無作為化後 17ヶ月前後の追跡が行われました ITTで評価した主要評価項目である全死亡、心筋梗塞、脳梗塞や一過性脳虚血性発作、再血行再建術、ステント血栓症は、両群とも 4%の発生率であり、同等でしたが、主要安全性評価項目であるSTEEPLE主要出血性事故(この定義については後述)発症率は、継続群 1%、中止群 <0.5% (HR = 0.15, p = 0.073)と継続群で多く、また、STEEPLE主要および非主要出血性事故は、継続群 2%、中止群1% (HR = 0.26, p = 0.04)と継続群で多く認められました

この結果を受けて、薬剤溶出性ステント植え込み後、一年間心事故が無かった患者さんに対して、二重抗血小板療法期間を一年間以上継続することには、明らかな利益は無い、と主張しています

さて、STEEPLE出血とは何でしょうか?
これは低分子ヘパリンである EnoxapainをPCIにおいて使用することの有効性を評価した試験である Montalescot G, et al. Enoxaparin versus unfractional heparin in elective percutaneous coronary intervention. N Engl J Med 2006; 355: 1006-17. において用いられた定義であり、"Safety and Efficacy of Enoxaparin in Percutaneous Coronary Intervention Patients, an International Randomized Eval" の頭文字をとったものだと思います (確信無し!!)
ちなみに、ここより引用すれば

●大出血
致死的出血 後腹膜,頭蓋内,眼内出血 特別な治療を要する血行動態の悪化を引き起こす出血 止血または出血のコントロールのためにインターベンション(外科的/内視鏡的)または閉鎖空間の減圧を要する出血 濃厚赤血球または全血1単位以上の輸血を要する臨床的に明白な出血 ヘモグロビン3g/dL以上の低下をもたらす臨床的に明白な出血(ヘモグロビン値不明の場合は,10%以上のヘマトクリット値の低下)
 ●小出血
外傷に関連しない肉眼的血尿(例:器具による) 長引く,繰り返される,栓もしくはインターベンションを要する鼻出血 消化管出血 喀血 結膜下出血 >5cmの血腫,または入院/入院期間の延長を要する出血 ヘモグロビン2-3g/dLの低下をもたらす臨床的に明白な出血 硫酸プロタミン投与を要するコントロール不良の出血  

大出血基準の1つ以上に該当する場合は大出血とする
大出血基準には合致せず,小出血基準の1つ以上に該当する場合は小出血とする

さて、この中で面白い記述があります 実は二重抗血小板療法継続群でも 30%の人が実際には二重抗血小板療法を止めていたのです まあそれはそれとして、実は薬剤溶出性ステント植え込み後最初の一年間の二重抗血小板療法中の人の全例に対して VerifyNowによる血小板凝集能測定が行われてました その結果は、二重抗血小板療法一年以上継続あるいは中止に関する無作為化には影響しなかったそうですが、実は血小板凝集能が高かった症例では、死亡率が高かったそうです (3% vs 1%; HR 5.07, p = 0.005) さらに、血小板凝集能と、チエノピリジンの中止あるいは継続との関連は、主要評価項目などとの間には関連が認められなかったそうです このことは、割りとさらりと書かれています

これはどういうことでしょうか? 日本人では特に Plavixでは遺伝子多型により実はあまり効かない症例があり、その頻度は実は 50%近くにも達するということが判明していますが、実はこの試験が行われた欧米人でも結構存在する、ということではないでしょうか そして、そのような患者さんに関しては薬剤溶出性ステント植え込み後のリスクが多いので、他の抗血小板薬 たとえば Prasugrelを投与すべきではないのでしょうか? ちなみの本試験で用いられた チエノピリジンは 90%の症例で Plavixでした
Long-term follow-up after atrial fibrillation ablation in patients with impaired left ventricular systolic function: The importance of rhythm and rate control. Nedios S, et al. Heart Rhythm 2014; 11: 344-351.

慢性心房細動の時に左室駆出率が低下し、潜在的あるいは顕在性の心不全となっている患者さんを見ます あるいは、基礎疾患として拡張型心筋症などがあり、その結果心房細動となっている場合もあります これらの病態に対して、カテーテル・アブレーションを行い、洞調律に復帰し、さらにそれを長期間維持すれば心機能が改善するか否かに関しては、これまで両方の結果が示されてきたようです

この論文では、難治性有症候性心房細動に対しての初回カテーテル・アブレーションとして、2006 - 2010年の5年間に 2,065例に対して初回カテーテル・アブレーションを行っているドイツの施設からの報告です この症例の中で、駆出率 < 40%かつ NYHA class II以上の症例 74例 (4%)を抽出し、その中で長期経過観察のできた 69例についの報告です

結果としては、洞調律を維持できた群では、6ヶ月後の時点で多少左室駆出率が改善し、さらに 12ヶ月後、24ヶ月後にかけて有意に左室駆出率は改善し続けるが、洞調律を維持できなかった症例です、長期にわたり駆出率が低下してくる というものでした そして、これに伴って洞調律維持群ではNYHA class も改善を示しました

これらの結果から、著者達は、心房細動に対してカテーテル・アブレーションを行い洞調律となれば、初期六ヶ月では、まず心拍数コントロールにより左心機能が若干改善し、それ以降 2年間までは、洞調律となったことにより、心房収縮による効果、心房と心室収縮の同期効果、規則正しい調律の結果、十分な左室血液流入と拡張期の適度な前負荷が得れることによる効果により、更に左室駆出率が改善する、と考察しています

そして、これまで改善するかしないか議論が分かれていた原因は、この中期と長期の二段階に渡って効果が現れるにもかかわらず、十分な長期経過観察がされていなかったからである、と主張しています

ただ~ ~ 左室駆出率の改善といっても、EFにして20%程度改善するものの、NYHA class としては、平均 2.4が2.0になるくらいでした もっと改善するのかと思っていたのですが・・・
Effect of an RNA interference drug on the synthesis of pro protein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) and the concentration of serum LDL cholesterol in healthy volunteers: a randomized, single-blind, placebo-controlled, phase 1 trial. Fitzgerald K, et al. Lancet 2014; 383: 60-68.

この論文もまたまた basic medical scienceから遠ざかっている我々には理解困難な論文です これまでFH (Familial Hypercholesterolemia: 家族性高脂血症)の患者さんの原因遺伝子変異としては、LDL receptorの変異や、Apolipoprotein B遺伝子変異がそのメカニズムとして有名でした しかし、PCSK9というのも関与していることが最近提唱されているのです PCSK9は、肝細胞表面のLDL receptorと結合し、肝細胞内に LDL receptorを取り込み、そのまま肝細胞内のリソゾームでLDL receptroを分解します この結果、血中のLDLは肝細胞で分解されなくなり、結果的に血中LDL cholesterolが上昇するのです 
遺伝子変異により、PCSK9が機能しなくなれば、肝細胞表面のPCSK9とLDL receptorが結合せず、その結果、肝細胞表面の LDL receptorは多く発現するので、どんどん肝細胞内にLDLを血中から取り込み、この結果、血中LDLが低下し、虚血性心疾患が低下します
従って、人為的に PCSK9の働きを低下させれば、同様に LDL値が低下する筈です

ここでは、RNA interferenceというノーベル賞をとった方法で PCSK9の産生を低下させる方法論の試験が健常人を対象に行われ、優子であった、という報告です 何でもこの方法は、PCSK9を作成する messenger RNAと相補的な RNAを合成し、それを微小脂肪カプセル内に封入し、注射で投与すれば、肝細胞内に取り込まれ、PCSK9 messenger RNAからの蛋白質合成 つまり PCSK9産生をブロックする そのような仕掛けです

難しいですねえ 僕は若いころ生化学分野の教科書や論文を読み、その内容から、「ああ なんて論理的な素晴らしい世界」と思いました そして、大阪大学医学部基礎講座配属の時には進んで 栄養学教室に入り、三ヶ月間 ヒトからの Pyruvate Kinase MM型結晶の精製に取り組みました これは大変な作業であり、それこそ泥作業だったのです それで、「ああ生化学の真実はこうなんだ 泥臭い作業の結果なんだ 見てくれとは全然違うんだ」ということを実感し、それから生化学者になる夢を捨てました
Driver Domains in Persistent Atrial Fibrillation. Haissaguerre M, et al. Circulation 2014; 130: 530-538.

持続性心房細動は、そのメカニズムとして、Driver (駆動源)となる電流の流れあるいは、バーストがあると考えられています この論文では、最新の Wavelet理論を駆使して、多チャンネルにより収集した体外表面心電図を解析し、そこから多分複雑な信号処理プログラム・アルゴリズムを介して演算し、Driverを検出する その方法論の正しさを示した論文です

正直 理解不能!
Long-Term Outcome of Catheter Ablation in Atrial Fibrillation Patients with Coexistent Metabolic Syndrome and Obstructive Sleep Apnea: Impact of Repeat Procedures vests Lifestyle Changes. Mohanty S, et al. J Cardiovasc Electrophysiol 2014; **:***-*** (dii: 10.1111/jce.12468)

この研究は 1,257例の心房細動患者さんを対象とした研究です 患者さんを Matablic Syndrome (MS) + Obstructive Sleep Apnea (OSA)を有する患者さん 126名と、MS or OSAがあるか、あるいはその両者が無い患者さん 1,131名に分けて検討されました

両群に対してカテーテル・アブレーションを行いましたが、MS+OSA群では再発率 52%であったのに対して、それ以外の群では再発率は 34%と低く、更に再発した人に対して、250名に対して再カテーテル・アブレーションが行われ、抗不整脈薬 (AAD; Anti-Arrhythmic Drug)非投与での再再発率は 76%であり、これに対して、再カテーテル・アブレーションをせずに、生活指導と、CPAPを行った群での再再発率は 74%でした

つまり、ある意味生活指導などでも発作性心房細動再々発に対して有効であるとも言えますが、逆に言えば、そんな厳しいストイックなことせずとも、カテーテル・アブレーションすればいいじゃん という考え方も成り立つので、こうなると皆の哲学と言えば大げさですが、考え方次第ですね
Transcatheter Aortic Valve Implantation in Failed Bioprosthetic Surgical Valves. Dvir D, et al. JAMA 2014; 312: 162-170.

TAVI (経カテーテル的大動脈弁植え込み術)の急速な普及と適応拡大に伴い、日本では未だですが、欧米では外科的に植えこまれた生体弁の機能不全 (狭窄や逆流)に対してTAVIを行うことが行われています これに伴い、大動脈弁位の外科的弁置換においては、継続的な抗凝固療法が不要な生体弁を用いた植え込みを行う戦略が広まりつつあります 生体弁は機械弁よりも長期耐久性が劣るため、これまでは高齢者に植え込み、若年者には植え込まないのが外科的な常識だったのですが、それが変わりつつあるのです しかし、この論文はこれに対して重大な警鐘を鳴らすものです

国際的レジストリで、459例の生体弁による大動脈弁置換術不全に対して、TAVIが行われました もちろん適応となった患者さんは92%で NYHA Class III or IVという重症例であり、外科的植え込みからの Median = 9年という母集団でした
これに対して、大きさの異なるTAVI device (SAPIEN or CoreValve)が用いられてTAVIが行われました

結果は驚くべきもので、Large Device (>= 23mm)のTAVI deviceが持ちられた場合の長期予後は良いのですが、Small device (< 20mm)のTAVI deviceでは有意に長期予後が悪かったのです

つまり、小さなdeviceしか用いられなかった場合には、予後が悪いのです ということは、日本人患者さんでよくある 19mmの弁しか用いることができないような状況であれば、生体弁を用いた外科的大動脈弁置換術の妥当性は無い、ということになります この場合にはワーファリンをずっと服薬せねばなりませんが、長期機能が保たれる機械弁を用いて大動脈弁置換術を行うべき、ということになります

正直これは意外な結果でした
Pulmonary vien isolation: The impact of pulmonary venous anatomy on long-term outcome of catheter ablation for paroxysmal atrial fibrillation. McLellan AJA, et al. Heart Rhythm 2014; 11: 549-556.

心房細動 (この論文が対象としているのは発作性心房細動のみ)に対するカテーテル・アブレーションの大道である肺静脈隔離術 (PVI: Pulmonary Vein Isolation)は、広く行われています そのほとんどは、高周波電極カテーテルを用いて、スポット焼灼の連続で隔離する、というものですが、最近は、バルーンを用いて一挙に隔離する方法も行われてきました
さて、PVには相当な頻度で解剖学的バリエーションがあるのだそうです (そんなこと知りませんでしたよ)
この論文では、この解剖学的偏位とカテーテル・アブレーション成功率に関連があるのでは? という仮説の下に 102名の発作性心房細動に対するカテーテル・アブレーション患者で調べたものです

PVの解剖学的なことですが、通常は左右上下と合計 4本ですが、しばしば左肺静脈上下が一本 (共通管)に出ているタイプがあるそうです(37%)、また右肺静脈が共通管の場合は 2%であったそうです

さて、左肺静脈がきちんと上下に分離している場合には、その間が稜となっていますが、この部分を intervenous ridge (IVR)と名づけています

結果としては、共通管があったほうが、無い方よりもカテーテル・アブレーションの成功率(再発しない)が高かったそうです また、IVRがある症例では、その部分も焼灼した方が成功率が高かったそうです

さて、論文中には、2つの Kaplan-Meyer曲線が描かれているのですが、その何れも術後 3 - 10ヶ月でフラットになっており、要するに打ち切りが行われているのです これって要するに観察がきちんと行われていないので、小数例に引っ張られているということではないのでしょうか? きちんと全例で観察が行われれば、案外差は無いのかも知れません 要するに本研究の対象症例が発作性心房細動なので、きちんとした観察ができないのではないでしょうか これが慢性心房細動であれば、心電図を一発とればかなりの確度で観察が行われたことになるように思いますが・・・
Long-Term Follow-Up of Elective Chronic Total Coronary Occlusion Angioplasty: Analysis From the U.K. Central Cardiac Audit Database. George S, et al. J Am Coll Cardiol 2014; 64: 235-43.

同じ論文をたてつづけに抄読会で読んでしまいました!!! もう読んだことあるような という気がしたのですが、あからさまに気づかない こんな馬鹿な です しかも、ほんの2週間ぐらい前に読んだのにもかかわらずなので まあ、疲れているからでしょうか?
最近は本当に精神的にも肉体的にも疲れきっているのです 朝が来れば、「あーあ また一日が始まる」と毎朝思う日々なのです
新しい一日を迎えるのが怖いのです

などとグタグタ言っていても仕方ないですね

この論文は先のブログにあるように既に抄読会で読んだものです

しかし、二度読めば新しい観点も出てくるのですね

それは何か、と言えば、Table 1に代表されるデータです そこで、狭心症症状のクラス分け(CCS class ですが)がされ、それと共に慢性完全閉塞に対する経皮的冠動脈インターベンションの成功率が書かれています それによれば、有意な差を持って、Class I; 60.7%, II; 69.2%, III; 73.0%, IV; 75.0%; 0; 68.1%と症状があるほど成功率が高いのです これまでの慢性完全閉塞についての論文が、そもそも(表向き)有症候性の患者さんが慢性完全閉塞の対象となっていないことになっているので、このような真のデータは出てこないのですよ
そもそも、僕自身の豊富な慢性完全閉塞に対する経皮的冠動脈インターベンションの経験から言わせて頂けば、この症状の強い患者さんほど成功率が高い、というのは真の感覚なのです まあ、長年慢性完全閉塞があり、硬くなっている方は症状が無くなっている可能性も高いでしょうし、自覚症状が強ければ、術者としてもしゃかりきになる というバイアスもあるでしょうし

という訳で 二回読みは決して無駄ではありませんでした
Alcohol Consumption and Risk of Atrial Fibrillation: A Prospective Study and Dose-Response Meta-Anaylysis. Larsson et al. J Am Coll Cardiol 2014; 64: 281-9.

これは私としては非常に耳の痛い話です 以前より、飲酒と発作性心房細動とは関係ある、そのように体験的にも患者さんとの話の中からも感じていましたが、それを、Swedenの膨大な国家レジストリである COSM (Cohort of Swedish Men)と、SMC (Swedish Mammography Cohort)の中から、それぞれ 1997年に生まれ1918年から1952年にある地域に住んでいた 48,850人の男性と、1914年から1948年に生まれ ある地域に住んでいた9,227名の女性を集め、前向きにアルコール消費量を調べた研究です。これらの人々の総計 859,420年・人についてその成り行きを調べたところ、7,245の心房細動イベントが発生しました。結果的には、アルコール摂取と心房細動の発生には密なリンクがあり、たとえ中等度アルコール摂取でもそれは成り立つ、という僕にとってはショッキングな結果でした。
そのメカニズムに関しては、いくつか考察されていますが、まあここでは結果が全てでしょう。

それよりも奇異に思ったのは、何と著者リストが論文の表紙から欠落しているのです。こんなこと信じられません。名誉毀損で JACCが訴えられかねません。きっと、
編集者もこの論文の衝撃的内容に動揺したのでしょう。
きっとそうです。 是非とも皆様方もこの論文原著を見て下さい。これは博物館行きの論文です
Biventricular Pacing for Atrioventricular Block and Systolic Dysfunction. Curtis AB, et al. N Engl J Med 2013; 368: 1585-93.

房室ブロックによる徐脈に対しては、問題なくペースメーカーを植えこむのが標準的治療でしょう 通常は、この状況に対して一番多いのは心房・心室ペーシング (DDDなど)であり、昔むかし 心室ペーシング (VVI)のみで対応していた頃よりも随分とよくなった気がしていました

しかし、この論文では、それを一歩進め、両室ペーシングを行うとこにより、もっと良くなるだろう、という発想なのです これって、CRT (心臓同期療法)では当たり前なのに、何で今さら、とこの論文を読んだ時には思ったのですが、よくよく考えれば、単なる房室ブロックであり、QRS幅延長など無いものなのです そのような症例に対しても、結果的には、左心機能維持のために、両室ペーシングが有効である、というのはある意味新鮮な驚きでしたよ